Mostrar código-fonte de Imunologia

<span style="font-size:8pt"><b>Referência : </b> Sousa, A.E., (2020) ''Imunologia'', [http://rce.casadasciencias.org Rev. Ciência Elem.], V8(3):038
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<span style="font-size:8pt"><b>Autor</b>: <i>Ana Espada Sousa</i></span><br>
<span style="font-size:8pt"><span style="font-size:8pt"><b>Editor</b>: <i>[[Usu&aacute;rio:Jfgomes47|José Ferreira Gomes]]</i></span><br>
<span style="font-size:8pt"><b>DOI</b>: <i>[[http://doi.org/10.24927/rce2020.037 http://doi.org/10.24927/rce2020.037]]</i></span><br>
<html><a href="https://rce.casadasciencias.org/rceapp/static/docs/artigos/2020-037.pdf" target="_blank">
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[[Category:Biologia]]

=Resumo=
A Imunologia é a ciência que estuda o sistema imunitário (ou imunológico ou imune) na saúde e na doença. O sistema imunitário tem papéis muito variados desde o controlo de infeções e tumores, até à manutenção da homeostasia dos diferentes tecidos, particularmente daqueles que estão na interface com o mundo exterior. A sua regulação que é essencial para prevenir respostas contra o próprio (auto-imunes) e contra o meio ambiente (alérgicas), constituindo uma área importante de intervenção terapêutica em oncologia e transplantação.

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<p class='mainText'><strong>Os múltiplos papéis do sistema imunitário</strong></p>

  <p class='mainText'>O sistema imunitário é essencial na resposta a infeções. Neste sentido, é paradigmático
que um dos grandes sucessos da Medicina tenha sido o desenvolvimento de uma vacina
capaz de induzir uma resposta imunológica protetora contra a Varíola que levou à erradicação
desta infeção a nível mundial. O conhecimento da resposta imunológica é por isso
determinante para o manejo e controlo das várias epidemias, de que são exemplos o HIV e
a <em>Influenza</em>, e o mesmo se aplica à pandemia pelo SARS-CoV-2.</p>

  <p class='mainText'>Mas a vigilância efetuada pelo sistema imunológico estende-se muito para além dos microorganismos
patogénicos, sendo hoje, por exemplo, claro o seu contributo para a defesa
contra tumores. Um dos principais avanços da oncologia na última década foi a manipulação
terapêutica da resposta imunológica.</p>

  <p class='mainText'>O sistema imunitário tem também um papel relevante na manutenção da integridade da
pele e mucosas em interação com os microbiomas locais, bem como na patogénese por
exemplo das lesões das paredes dos vasos que levam à aterosclerose.</p>

  <p class='mainText'>Numa visão alargada, podemos, portanto, dizer que o sistema imunitário assegura a homeostasia
dos tecidos conseguindo identificar os fatores de perigo e promover as respostas
para a sua eliminação.</p>

  <p class='mainText'>Nestes processos é muito importante que este reconhecimento seja adequado e que
não sejam desenvolvidas respostas contra estruturas do próprio organismo. A quebra
desta tolerância para com o próprio está na base das doenças autoimunes, como a Diabetes
tipo 1, o Lupus Eritematoso Sistémico, a Artrite Reumatóide ou a Esclerose Múltipla.</p>

  <p class='mainText'>O sistema imunitário deve ainda ser tolerante para com o ambiente em que o indivíduo
está integrado de forma a não gerar respostas inapropriadas contra por exemplo alimentos,
pólenes, etc, traduzindo-se no que chamamos de alergias.</p>

  <p class='mainText'>É esta propriedade do sistema imunitário, a tolerância, que temos que manipular terapeuticamente
para conseguirmos efetuar transplantes de órgãos e alguns tipos de implantes,
que introduzem tecidos ou estruturas estranhas ao próprio no organismo.</p>

  <p class='mainText'>Assim, as respostas imunológicas são processos altamente controlados e regulados para garantir um reconhecimento adequado do agente patogénico e a adequação da resposta
gerada, quer no que respeita à sua qualidade quer à quantidade, para que esta seja
bem-sucedida sem se associar a imunopatologia. Na verdade, em muitas infeções certas
manifestações clínicas podem ser devidas a uma resposta imunológica desmesurada,
como parece acontecer nalguns casos graves da COVID-19.</p>

  <p class='mainText'>A imunologia estuda este sistema que é complexo mas fascinante na forma hierarquizada
como se organiza e se auto-regula a todos os níveis desde o órgão, à célula e suas vias
metabólicas, à proteína e ao gene, assegurando os múltiplos tipos de respostas efetoras
apropriadas para qualquer possível agente patogénico e para manter a homeostasia.</p>

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<figcaption>TABELA 1. Os múltiplos papéis do sistema imunitário
</figcaption>
<figure class="image-medium">
    <img src="https://rce.casadasciencias.org/static/images/articles/2020-037-02.jpg">
</figure>
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  <p class='mainText'><strong>Os principais protagonistas do sistema imunitário e a sua regulação</strong></p>

  <p class='mainText'>O sistema imunitário baseia-se num conjunto de populações celulares que comunicam entre
si, quer por contacto celular através de recetores nas membranas, quer pela produção
e libertação de fatores solúveis como as citocinas ou interleucinas (IL), que são proteínas
com funções efetoras, ou as quimiocinas, que têm propriedades quimiotáticas, regulando
através dum gradiente o tráfego das células que expressam o respetivo recetor. Muitas
destas células têm ainda recetores para hormonas e para neurotransmissores assegurando
a integração do sistema imunitário com o sistema endócrino e com o sistema nervoso.</p>

  <p class='mainText'>Genericamente o sistema imunitário pode ser dividido em sistema imune inato e adquirido.
O sistema inato é o mais ancestral em termos evolutivos. Efetua o patrulhamento de
todos os tecidos reconhecendo os invasores através de padrões comuns e promove uma
resposta inflamatória local relevante para o controlo da agressão e para a reparação dos
tecidos. Algumas das células da imunidade inata, nomeadamente os monócitos e as células
dendríticas, são fagócitos, ou seja têm a capacidade de fagocitar os microorganismos
patogénicos, processá-los e posteriormente efetuar a apresentação de péptidos identificadores
destes agentes às células da imunidade adquirida. Estes péptidos são apresentados
no contexto de moléculas de histocompatibilidade (HLA) expressas na membrana celular,
que são específicas de cada indivíduo facilitando o reconhecimento do próprio e dos tecidos
com outra origem. Os péptidos a que chamamos antigénios, são por sua vez reconhecidos
por recetores específicos nas células T e B da imunidade adquirida.</p>

  <p class='mainText'>Durante o seu desenvolvimento a partir de progenitores hematopoiéticos, as células T no
timo e as células B na medula óssea, sofrem rearranjos do seu genoma de forma a gerar
um recetor único específico para cada célula. A especificidade e diversidade do seu recetor
expresso ao nível da membrana celular são características das células da imunidade
adquirida. Estas células saem do timo e da medula óssea para o sangue num estado que
dizemos <em>naïve</em>, ou seja, em que ainda não encontraram o antigénio para o qual são específicas
e que as estimula através do seu recetor para se diferenciarem em células efetoras. As
células <em>naïve</em> recirculam continuamente entre o sangue e os gânglios linfáticos, efetuando
o patrulhamento das células apresentadoras de antigénio acima mencionadas.</p>

  <p class='mainText'>Os gânglios linfáticos têm uma estrutura facilitadora da interação das células T <em>naïve</em>
com as células apresentadoras de antigénio que migram dos tecidos através do sistema
linfático e entram no gânglio linfático pela zona justa capsular. Durante esta migração as
células dendríticas além de processarem os antigénios para serem apresentados, sofrem
um processo de maturação com aumento da expressão de moléculas de co-estimulação
que providenciam às células <em>naïve</em> um segundo sinal para garantir que a resposta ao antigénio
(sinal 1) é na realidade adequada. Neste processo de maturação as células dendríticas
adquirem também a capacidade de produção de citocinas que orientam a diferenciação
das células T para o tipo de resposta efetora mais apropriada de acordo com o tipo de
invasão.</p>

  <p class='mainText'>As células T CD4, assim definidas por exprimirem a molécula CD4 à superfície que facilita
a interação com moléculas de HLA de tipo 2, que são particularmente expressas pelas
células dendríticas, são as mais habilitadas para reconhecerem o antigénio. O conjunto
destes estímulos, antigénio (sinal 1) e moléculas de co-estimulação (sinal 2, geralmente
CD80/CD86 nas células dendríticas que se ligam ao CD28 nas células T CD4), levam à
ativação do recetor de células T (TCR) que sinaliza através da molécula CD3 que lhe está
acoplada e induz uma proliferação clonal destas células de forma a amplificar a resposta
imunológica.</p>

  <p class='mainText'>A interação com as células dendríticas promove, portanto, a estimulação das células
T CD4 e induz a sua proliferação e diferenciação em diferentes tipos de resposta efetora
definidos pelo tipo de citocinas que produzem e recetores de quimiocinas que expressam à
superfície. Desta forma, as células T CD4 adquirem a capacidade de promover a resposta
das outras populações celulares orquestrando a resposta imunológica e por isso se chamam
células T auxiliares (ou <em>helper</em>, Th). Neste sentido são muitas vezes sub-classificadas
de acordo com o tipo de citocina que produzem maioritariamente e o tipo de resposta que
lhes está associada, nomeadamente Th1 (interferão-gama), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), Th17
(IL-17), ou Th22 (IL-22). Além disso, de acordo com os recetores de quimiocinas que exprimirem
dirigem-se para as zonas dos gânglios linfáticos ou de outros tecidos onde têm
um papel essencial na organização da resposta imunológica.</p>

  <p class='mainText'>Estes mediadores químicos são por exemplo essenciais para induzirem a expansão clonal
e diferenciação das células T CD8, definidas pela expressão à superfície da molécula
CD8 que se liga moléculas de HLA tipo I. Estas células têm portanto a capacidade de reconhecer
células infetadas e células tumorais através de péptidos/antigénios apresentados
através de moléculas HLA tipo I, que são expressas por todas as células do organismo, e
de induzir a morte das mesmas. Esta atividade citotóxica pode ser mediada por várias vias
nomeadamente através de vias típicas de indução de apoptose como a do FAS/FASL, ou pela indução de poros na membrana da célula alvo utilizando moléculas como perforina
ou granzimas.</p>

  <p class='mainText'>As células T CD4 podem também migrar para os folículos linfoides dos gânglios linfáticos,
áreas especialmente organizadas para a ativação de células B e a geração de centros
germinativos onde as células B expandem e otimizam a qualidade do seu recetor específico.
Este recetor pode ser expresso na membrana celular ou ser excretado constituindo o
que chamamos imunoglobulina (Ig) ou anticorpos (Ac). Há vários tipos de anticorpos que
podem ser gerados durante este processo de maturação nos centros germinativos através
de rearranjos com recombinação genómica num processo que é designado <em>Class-switch</em>
porque se associa a uma mudança da classe de anticorpos produzidos, ou seja do tipo
de cadeias que constituem a imunoglublina. As células B quando saem da medula óssea
expressam todas à superfície imunoglobulinas do tipo IgD e IgM e depois neste processo
nos centros germinativos perdem esta capacidade e passam a produzir um só tipo de imunoglobulina
nomeadamente: subtipos de IgG que são determinantes na modulação das
respostas imunológicas; IgE que tem um papel importante na alergia ativando certo tipo
de leucócitos como os basófilos, mastócitos e eosinófilos, que produzem mediadores da
resposta alérgica; ou IgA que tem a propriedade de ser secretada nas mucosas tendo um
papel fundamental na defesa das barreiras físicas do organismo. Além disso, ocorrem ainda
múltiplas mutações nas regiões dos anticorpos que reconhecem os antigénios guiadas
por mecanismos moleculares únicos das células B, sendo neste processo selecionadas as
que produzem os anticorpos com melhor afinidade para os antigénios em causa na resposta
imunológica em desenvolvimento. As restantes células B são eliminadas por apoptose.
Para permitir esta seleção e expandir a resposta há portanto uma enorme proliferação
que se traduz no aumento da dimensão dos gânglios linfáticos que podemos por exemplo
observar no pescoço quando temos uma amigdalite (as vulgarmente chamadas anginas).
Na verdade muitos dos linfomas, tumores linfocitários, resultam de desregulação nestes
múltiplos ciclos de proliferação e morte celular programada.</p>

  <p class='mainText'>Neste processo são gerados plasmócitos que são células B na fase de diferenciação que
perderam a capacidade de proliferar e cuja função é produzir anticorpos em larga escala.
Estes plasmócitos são libertados para o sangue e migram para nichos existentes na medula
óssea onde se alojam e têm uma vida longa.</p>

  <p class='mainText'>São também geradas células B de memória que têm a capacidade de montar uma resposta
mais rápida num reencontro no futuro com o mesmo antigénio. Nestas respostas
ditas secundárias, o tempo necessário para se desenvolver os anticorpos específicos é
tipicamente inferior aos 7 dias em média necessários no primeiro encontro com o antigénio.
Para estas respostas contribuem também as células T de memória geradas durante a
resposta primária (FIGURA 1).</p>

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<figure class="image-medium">
    <img src="https://rce.casadasciencias.org/static/images/articles/2020-037-01.jpg">
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<figcaption>FIGURA 1. Resposta imunológica e diferenciação das células T em resposta a antigénios (Ag), geralmente proteínas
apresentadas pelas moléculas de HLA em células especializadas na apresentação antigénica como as células dendríticas.
</figcaption>
</center>
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  <p class='mainText'>São estas células de memória de longa duração que definem a imunidade adquirida que se
pretendem desenvolver com a utilização das vacinas, sendo muitas vezes necessários os chamados
reforços para promover a reexposição aos antigénios e a expansão destas respostas.</p>

  <p class='mainText'>Neste processo é muito importante terminar a resposta imunológica quando o antigénio,
quer seja ele proveniente de um microrganismo patogénico ou de um tumor, tenha sido eliminado
a regular a resposta quando o antigénio se torna persistente para evitar um quadro de
imunopatologia. Assim, qualquer resposta imunológica induz a ativação de mecanismos de
contra-regulação, como a produção de citocinas maioritariamente inibitórias como a IL-10
ou a expressão dos chamados <em>check-points</em> imunológicos, que são geralmente moléculas expressas
na membrana das células do sistema imunológico associadas a vias inibitórias como
o PD-1/PD-L1, ou CTLA-4 entre outras. Existem também populações celulares cuja função
é efetivamente a regulação e muitas vezes supressão das respostas imunológicas, cujo
paradigma é ilustrado pelas células T CD4 reguladoras, definidas pela expressão do fator
regulador da transcrição Foxp3. A expansão e recrutamento de populações supressoras é
um mecanismo essencial para limitar a imunopatologia associada a respostas imunológicas
bem como a homeostasia, como demonstrado pela morte precoce de crianças que nascem
com defeitos genéticos no Foxp3 ou noutros genes essenciais para o seu funcionamento.</p>

  <p class='mainText'>Estes diferentes processos permitem balancear a resposta quer da imunidade adquirida
quer da imunidade inata, mas muitas vezes esse controlo não é adequado e surgem processos
inflamatórios que estão na base de muitas das doenças crónicas conhecidas.</p>

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<figcaption>TABELA 2. As principais funções dos protagonistas do sistema imunitário.
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<figure class="image-medium">
    <img src="https://rce.casadasciencias.org/static/images/articles/2020-037-02.jpg">
</figure>
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  <p class='mainText'>Por outro lado, é neste balanço que as novas estratégias terapêuticas de base imunológica
pretendem intervir para eliminar microorganismos persistentes e, particularmente
tumores. Assim, como era expectável, as ações acessórias e os riscos de muitas destas
terapêuticas são o aparecimento de doenças auto-imunes e respostas inflamatórias com
imunopatologia específica dos diferentes órgãos. Há, por isso, um enorme investimento
na investigação das vias que fazem o dito <em>fine-tuning</em> destes processos e na identificação
de biomarcadores que permitam prevenir as ações acessórias e identificar as terapêuticas
mais eficazes para cada individuo.</p>

  <p class='mainText'>Nestes processos interferem ainda muitas outras populações celulares quer da imunidade
adquirida, como por exemplo as células T gama-delta que exprimem tipos diferentes de
recetores com capacidade de responderem rapidamente a certas infeções e a tumores, quer
da imunidade inata, como as células <em>natural killer</em> NK, com atividade citotóxica, ou as células
linfóides inatas, às quais tem sido atribuído um crescente papel na preservação da homeostasia
dos tecidos.</p>

  <p class='mainText'>Cada tecido tem ainda um conjunto de populações de células da imunidade inata e de células
T residentes, ou seja que não recirculam através do sangue ou órgãos linfóides, com características
próprias para cada tecido que têm um papel determinante na manutenção da sua integridade
e na modulação das respostas aos invasores ou outros insultos locais e sistémicos.</p>

  <br>

  <p class='mainText'><strong>A importância da Imunologia</strong></p>

  <p class='mainText'>O sistema imunitário fornece modelos únicos para o estudo da organização genómica e
da regulação da expressão génica, bem como de Biologia Celular, Bioquímica e Biofísica.
Os avanços das técnicas de sequenciação massiva, da proteómica, metabolómica, etc,
promoveram um avanço enorme no nosso conhecimento e geraram um grande número
de novas questões. Salienta-se a identificação de múltiplas mutações que estão na base
de imunodeficiências primárias e que constituem modelos naturais para a compreensão
dos determinantes genéticos do funcionamento do sistema imunitário. Por outro lado para
integrar todos os componentes e mimetizar as respostas imunológicas e o equilíbrio basal do sistema, é muito importante o recurso às metodologias da sociologia e ecologia, bem
como à modelação matemática e ao <em>machine learning</em>. Estas metodologias são também
essenciais para integrar a diversidade individual e a heterogeneidade das respostas, o que
pode ser essencial por exemplo quando se analisam os resultados de uma vacina ou de
uma terapêutica com intervenção no sistema imunitário ou, mesmo, de uma resposta imunológica
numa pandemia como a do SARS-CoV-2.</p>
</html>

=Referências=
# <html>AKKAYA, M. <em>et al.</em>
<em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://www.nature.com/articles/s41577-019-0244-2">B cell memory: building two walls of protection against pathogens</a></em>, Nat Rev Immunol, 20, 229–238.
2020.</html>
# <html>MURPHY, K. & WEAVER, C.
<em>Janeway’s Immunobiology</em>, Ninth Edition, Garland Science: New York. 2016.</html>
# <html>ORDOVAS-MONTANES, J. <em>et al.</em>
<em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://www.nature.com/articles/s41577-019-0263-z">Distribution and storage of inflammatory memory in barrier tissues</a></em>, Nat Rev Immunol,
20, 308–320. 2020.</html>
# <html><em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://www.spimunologia.org/">Sociedade Portuguesa de Imunologia</a></em>.</html>
# <html>WALDMAN, A.D. <em>et al.</em>
<em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://www.nature.com/articles/s41577-020-0306-5">A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice</a></em>, Nat Rev Immunol.
Publicado online: 20 Maio 2020.</html>


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Recursos relacionados disponíveis na [http://www.casadasciencias.org Casa das Ciências]:<br>
# [https://www.casadasciencias.org/recursos-pesquisa?chave=design%20de%20medicamentos&premiados=&submetidos_por_membros=&ordenar=&tipo_termos=&operador= Design de Medicamentos], um resumo da ciência da Farmacologia e as suas últimas novidades;<br>
# [https://www.casadasciencias.org/recurso/6917 Haptenos - Como funcionam];<br>
# [https://www.casadasciencias.org/recurso/6373 Infeção por Agrobacterium];<br>
# [https://www.casadasciencias.org/recurso/7123 Alergias].


---- <br>Criada em 6 de Julho de 2020<br> Revista em 16 de Julho de 2020<br> Aceite pelo editor em 30 de Setembro de 2020<br>