Mostrar código-fonte de O paracetamol e a COVID-19

<span style="font-size:8pt"><b>Referência : </b> Remião, F., (2020) ''O paracetamol e a COVID-19'', [http://rce.casadasciencias.org Rev. Ciência Elem.], V8(2):023
<br>
<span style="font-size:8pt"><b>Autor</b>: <i>Fernando Remião</i></span><br>
<span style="font-size:8pt"><span style="font-size:8pt"><b>Editor</b>: <i>[[Usu&aacute;rio:Jfgomes47|José Ferreira Gomes]]</i></span><br>
<span style="font-size:8pt"><b>DOI</b>: <i>[[http://doi.org/10.24927/rce2020.023 http://doi.org/10.24927/rce2020.023]]</i></span><br>
<html><a href="https://rce.casadasciencias.org/rceapp/static/docs/artigos/2020-023.pdf" target="_blank">
                <img src="https://rce.casadasciencias.org/static/images/layout/pdf.png" alt="PDF Download"></a></html>
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O paracetamol (ou acetaminofeno) é um fármaco de primeira linha recomendado pelos Organismos de Saúde para o tratamento da hipertermia ou febre (temperatura retal ≥ 38.0 ºC), nomeadamente a associada à infeção pelo SARS-CoV-2. Consequentemente, o N-acetil-p-aminofenol (APAP, nome químico para o paracetamol) está presente, enquanto princípio ativo único ou em associação, em várias formas farmacêuticas (comprimidos, xaropes, supositórios...). Embora o paracetamol seja considerado um medicamento seguro quando administrado em doses terapêuticas, pode, no entanto, ser bastante hepatotóxico quando em sobredosagem. A toma deste medicamento deve, por isso, respeitar as dosagens recomendadas, de modo a evitarem-se efeitos adversos graves e até fatais.


<html>
<p class='mainText'><strong>O que é o paracetamol</strong></p>

  <p class='mainText'>O paracetamol (ou acetaminofeno, designação adotada nos EUA) é um antipirético e analgésico,
integrado no grupo dos “Inibidores não seletivos da ciclooxigenase (COX)”</html><ref><html><em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://www.infarmed.pt/web/infarmed/institucional/documentacao_e_informacao/publicacoes/prontuario-terapeutico">Prontuário Terapêutico on-line</a></em>, Infarmed, I.P.. 2020.</html></ref><html>. Apesar
de apresentar fracas propriedades anti-inflamatórias, é dos princípios ativos (isoladamente
ou em associação) de maior administração terapêutica a nível mundial. Em Portugal é
comercializado enquanto medicamento não sujeito a receita médica, em diversas formas
farmacêuticas, nomeadamente comprimidos (efervescentes ou não), xaropes, supositórios
e cápsulas.</p>

<p class='mainText'>Quimicamente (FIGURA 1), o paracetamol é o N-acetil-p-aminofenol (APAP) ou N-(4-hidroxifenil)etanamida (nome IUPAC), tendo a fórmula química C<sub>8</sub>H<sub>9</sub>NO<sub>2</sub> e o peso molecular
de 151,16g/mol</html><ref><html><em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1983">PubChem</a></em>, National Library of Medicine. 2020</html></ref><html>. Apresenta-se, à temperatura ambiente, como um sólido de cristais brancos,
sem cheiro, mas de sabor amargo. É pouco solúvel em água fria, sendo, no entanto,
bastante solúvel em água quente ou em álcool e quando em solução aquosa saturada confere-lhe um pH ligeiramente ácido (pH=6).</p>
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<figure class="image-big">
    <img src="https://rce.casadasciencias.org/static/images/articles/2020-023-01.jpg">
</figure>
<figcaption>FIGURA 1. Estrutura química do paracetamol.
</figcaption>
</center>
<br>

<p class='mainText'><strong>Sua história e atual enquadramento terapêutico</strong></p>

<p class='mainText'>O paracetamol foi sintetizado pela primeira vez ainda nos finais do século XIX, mas só foi
comercializado na segunda metade do século XX</html><ref><html>ROBERT, G.
<em>Paracetamol IN Goldfrank’s Toxicologic Emergencies</em>, by Robert S. Hoffman, Mary Ann Howland, Neal A.
Lewin, Lewis S. Nelson, Lewis R. Goldfrank. pp 850-877, McGraw Hill, New York. 2015.</html></ref><html>. No entanto, o paracetamol suscitava
muitas preocupações à data, pois enquanto molécula era um metabolito da fenacetina e da
acetanilida, fármacos antipiréticos e analgésicos que tinham sido abandonados como consequência
da sua toxicidade, nomeadamente pela indução de metahemoglobinemia (com
inerente redução da oxigenação sanguínea). Só nos anos 70 ficou provada a sua segurança
quando administrado em doses terapêuticas. Passou assim a ser massivamente utilizado,
principalmente para o tratamento da febre e dores ligeiras a moderadas. A dose recomendada
em adultos varia entre 500mg a 1000mg, a cada 4-6h até um máximo de 4g/24h (em
crianças as doses diárias recomendadas e máximas, variam conforme a idade), resultando
num rápido efeito terapêutico (pico máximo ao final de 30 a 45min) que pode durar até 2h
a 4h após administração.</p>

<br>

<p class='mainText'><strong>Qual o mecanismo de ação antipirética?</strong>

<p class='mainText'>Um dos principais mecanismos da febre decorre de uma alteração da atividade de regulação do hipotálamo, que funciona como um termostato. Esta região na base cerebral e do
tamanho de uma amêndoa é crucial na homeostase do organismo a vários níveis, nomeadamente
no controlo da ingestão de alimentos e água, do ritmo circadiano (comportamento
no dia/noite) e também da temperatura corporal. Nesta última função, em situações
particulares (ex.: durante infecções) e sob influência de uma molécula denominada prostaglandina
E<sub>2</sub> (PGE<sub>2</sub>), o hipotálamo aumenta a temperatura a atingir (tal como na regulação
de um termostato) usando o sistema nervoso e endócrino no sentido de criar (ex.: contração
muscular) e acumular calor (ex.: vasoconstrição).</p>

<p class='mainText'>Para ser possível compreender o mecanismo de ação do paracetamol é importante destacar
que a PGE<sub>2</sub> é um dos metabolitos (entre outros, com atividade inflamatória) do ácido
araquidónico (ARA), como se pode observar na FIGURA 2. O ARA é um ácido gordo poliinsaturado
resultante da ação da enzima fosfolipase A<sub>2</sub> (PLA<sub>2</sub>) na hidrólise dos fosfolipídios
presentes nas membranas das células do endotélio dos vasos sanguíneos (nomeadamente
a nível cerebral). Esta degradação ocorre como consequência da presença de pirogénios
circulantes no sangue, que podem ser endógenos (libertados pelo sistema imune)
ou exógenos (ex.: bactérias ou vírus como o SARS-CoV-2... que por sua vez podem ativar
a formação de pirogénios endógenos). É, precisamente, na metabolização do ARA que dá
origem ao PGE<sub>2</sub>, que o paracetamol atua como antipirético</html><ref><html>ROBERT, G.
<em>Paracetamol IN Goldfrank’s Toxicologic Emergencies</em>, by Robert S. Hoffman, Mary Ann Howland, Neal A.
Lewin, Lewis S. Nelson, Lewis R. Goldfrank. pp 850-877, McGraw Hill, New York. 2015.</html></ref><html>. Mais especificamente, o ARA
é metabolizado pela Prostaglandina-H-sintetase (PHS) em 2 passos: num primeiro passo o
ARA é oxidado pela enzima COX a prostaglandina G<sub>2</sub> (PGG<sub>2</sub>) e, no segundo passo, a PGG<sub>2</sub> é
reduzida a prostaglandina H<sub>2</sub> (PGH<sub>2</sub>) por uma peroxidase. O paracetamol parece exercer o
seu efeito por inibição desta peroxidase em particular no sistema nervoso central. Assim,
a inibição da síntese da PGH<sub>2</sub>, que por sua vez daria origem à PGE<sub>2</sub>, justifica a ação antipirética
do paracetamol.</p>
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<figure class="image-medium">
    <img src="https://rce.casadasciencias.org/static/images/articles/2020-023-02.jpg">
</figure>
<figcaption>FIGURA 2. Mecanismo de ação antipirética do paracetamol.
</figcaption>
</center>
<br>

<p class='mainText'>Em termos terapêuticos será interessante comparar o mecanismo de ação do paracetamol
com os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), como sejam o ácido acetilsalicílico ou o ibuprofeno, e até com os corticosteróides.
Os AINEs atuam por inibição do primeiro passo da ação da PHS, ou seja da
atividade da COX, podendo alguns deles ser específicos para a isoenzima COX-2 mais associada
aos processos inflamatórios, quer a nível central como periférico. Já o paracetamol,
que inibe o segundo passo, tem baixa capacidade de ação a nível periférico, pois as lesões
inflamatórias aumentam os níveis de ARA e de peroxidase, o que reduz a eficiência da ação
inibitória do paracetamol e a sua capacidade anti-inflamatória. Por outro lado, os compostos
esteróides, como por exemplo a corticosterona, têm uma atividade anti-inflamatória,
entre outros mecanismos, pela inibição da PLA<sub>2</sub>, responsável pela formação do ARA.</p>

<br>

<p class='mainText'><strong>O perigo das sobredosagens e suas consequências</strong></p>

<p class='mainText'>Apesar da grande segurança do paracetamol nas doses terapêuticas, este fármaco é muito
utilizado em associação e em várias formas farmacêuticas, pelo que não é difícil ultrapassar
a dosagem máxima diária de 4g (via oral e parenteral). Os sintomas de sobredosagem
ocorrem nas primeiras horas após a toma do medicamento e incluem náuseas, vómitos,
sonolência e mal estar, a que se segue dor abdominal de ligeira a intensa (após 24h) e, nas
situações mais graves, icterícia (após 48h)</html><ref><html>ROBERT, G.
<em>Paracetamol IN Goldfrank’s Toxicologic Emergencies</em>, by Robert S. Hoffman, Mary Ann Howland, Neal A.
Lewin, Lewis S. Nelson, Lewis R. Goldfrank. pp 850-877, McGraw Hill, New York. 2015.</html></ref><html>. A hepatomegalia e o aumento das transaminases e bilirrubina confirmam os danos hepáticos (também ocorrem lesões renais) que
podem resultar na morte por falência hepática aguda.</p>

<p class='mainText'>Na realidade, a intoxicação por paracetamol é relativamente comum. Segundo dados do
Centro de Informação Antivenenos (CIAV), em 2017 houve cerca de um milhar de suspeitas
de sobredosagem por paracetamol em Portugal, um terço dos casos em crianças</html><ref><html><em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://www.inem.pt/category/servicos/centro-de-informacao-antivenenos/">CIAV – Centro de Informação Antivenenos Categoria - INEM</a></em>,  2018.</html></ref><html>.
Será ainda de destacar que o paracetamol é a segunda causa de suspeita de intoxicação em
adultos em Portugal (a seguir aos detergentes). A nível internacional, por exemplo nos EUA,
as intoxicações por paracetamol originam, anualmente, dezenas de milhar de ocorrências
hospitalares, muitas delas resultando em transplantes hepáticos e em fatalidades</html><ref><html>GUMMIN, D, <em>et al.</em>
<em><a class="a-link" target="_blank"
                href="doi:10.1080/15563650.2019.1677022">Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 36th Annual Report [published correction appears in Clin Toxicol (Phila)</a></em>, 2019 Dec;57(12):e1]. Clin Toxicol (Phila). 2019.</html></ref>, <ref><html>SUNEIL, A. <em>et al.</em>
<em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441917/">Acetaminophen Toxicity</a></em>, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2020.</html></ref><html>.</p>

<br>

<p class='mainText'><strong>Destoxificação/Bioativação</strong></p>

<p class='mainText'>O mecanismo de destoxificação e de bioativação do paracetamol é dos mais estudados
em Toxicologia e é extremamente pedagógico na compreensão da importância do processo
metabólico. Este processo ocorre em grande medida no fígado e é muito importante
na distinção entre a atividade terapêutica e tóxica dos fármacos. Na realidade, a
atividade tóxica do paracetamol está diretamente ligada à formação, por bioativação, da
N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI). A NAPQI é um metabolito reativo que quando
em grandes quantidades exerce um efeito citotóxico devastador a nível hepático, por
induzir fenómenos de stresse oxidativo, de inativação proteica ou ainda por estimular
respostas imunes intensas que originam a morte celular</html><ref><html>PARKINSON, A. et al.
<em><a class="a-link" target="_blank"
                href="https://accesspharmacy.mhmedical.com/Content.aspx?bookId=958&sectionId=53483726">Biotransformation of xenobiotics</a></em>, in Casarett and Doull`s Toxicology The basis science of poisons (Klaassen CD ed) pp 185-366, McGraw Hill, New York. 2013.</html></ref><html>.</p>

<p class='mainText'>Será assim importante compreender em que circunstâncias poderemos ter um efeito
tóxico deste fármaco. O paracetamol apresenta várias vias metabólicas (FIGURA 3). Em
doses terapêuticas, as vias preferenciais são a conjugação com sulfato e ácido glucurónico
(processos metabólicos de destoxificação do paracetamol). Nesta condição, os respetivos
metabolitos são inativos, muito hidrossolúveis e facilmente eliminados na urina. Para além
disso, nestas circunstâncias, a formação de NAPQI, por oxidação do paracetamol catalisada
pelo citocromo P450 (complexo enzimático fundamental dos processos metabólicos),
é minoritária, embora corresponda à via de bioativação metabólica. A ajudar ao processo
de destoxificação, o metabolito NAPQI é conjugado com um importante tripéptido protetor
(glutationa, GSH) sendo este posteriormente também eliminado na urina, na forma de
mercapturato.</p>

<p class='mainText'>Assim, tudo corre bem quando estamos na presença de doses terapêuticas e temos a
nossa capacidade metabólica de conjugação com sulfato, glucuronídeo e glutationa funcional
e não esgotada. O problema ocorre aquando da saturação destes processos destoxificantes,
como acontece numa sobredosagem por paracetamol. O esgotamento dos
co-fatores conjugantes sulfato e glucuronídeo ou a indução do citocromo P450 (ex.: por
consumo de álcool) leva a um aumento da formação da NAPQI esgotando rapidamente
a GSH. Nestas circunstâncias, este metabolito reativo fica livre para exercer o seu efeito
tóxico a nível hepático, do qual resulta uma necrose massiva dos hepatócitos. Embora,
nas primeiras horas, as intoxicações com paracetamol possam ser tratadas com algum
sucesso pela administração intravenosa de N-acetilcisteína (percursor da GSH), muitas
acabam por implicar o transplante hepático ou, em última instância, resultar na morte por
falência hepática.</p>

<br>
<center>
<figure class="image-medium">
    <img src="https://rce.casadasciencias.org/static/images/articles/2020-023-03.jpg">
</figure>
<figcaption>FIGURA 3. Destoxificação e bioativação do paracetamol.
</figcaption>
</center>
<br>

<p class='mainText'>Assim, compreendendo este mecanismo, será fácil perceber a importância de garantir o
cumprimento das doses máximas recomendadas de paracetamol, mas também:</p>

<p class='mainText'>
  <ul>
    <li>assegurar uma alimentação rica e variada que nos permita manter uma atividade
metabólica (nomeadamente de reações de conjugação) estável e capaz de destoxificar
o paracetamol;</li>
    <li>evitar o consumo de álcool ou outros produtos que possam comprometer a função
hepática ou induzir a bioativação do paracetamol;</li>
    <li>ter particular cuidado nos idosos e nos pacientes com doenças hepáticas porque
podem ter comprometimento da função metabólica.</li>
  </ul>
</p>

<br>

<p class='mainText'><strong>Conclusões</strong></p>

<p class='mainText'>Os organismos de saúde recomendam o paracetamol como medicamento preferencial
para o tratamento da febre, nomeadamente a resultante da COVID-19. No entanto, é fundamental
compreender que a segurança deste medicamento exige o cumprimento dos limites
das doses máximas diárias e particulares cuidados com a alimentação e o consumo
de álcool. No caso da dose terapêutica do paracetamol não ser suficiente para controlar a
febre, dever-se-á procurar alternativas terapêuticas junto de um médico. Só assim poderemos
ter uma boa recuperação do estado febril, evitando as consequências tóxicas de uma
sobredosagem por paracetamol.</p>
</html>


=Referências=
<references/>


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Recursos relacionados disponíveis na [http://www.casadasciencias.org Casa das Ciências]:<br>
# [https://www.casadasciencias.org/recurso/5703 Quimica da Saúde];<br>
# [https://www.casadasciencias.org/recurso/7814 Design de medicamentos].<br>


---- <br>Criada em 7 de Maio de 2020<br> Revista em 3 de Junho de 2020<br> Aceite pelo editor em 23 de Junho de 2020<br>
[[Category:Química]]